A fibronektin egy nagy, multifunkcionális glikoprotein, amely döntő szerepet játszik a sejt -mátrix jelátvitelben. Megbízható fibronektin -beszállítóként jól ismerem a tudományos részleteket, hogy ez a figyelemre méltó fehérje hogyan vesz részt ezekben a komplex jelátviteli folyamatokban. Ebben a blogban megvizsgáljuk azokat a mechanizmusokat, amelyek révén a fibronektin hozzájárul a sejt -mátrix jelátvitelhez és annak következményeihez a különféle biológiai funkciókban.
A fibronektin szerkezete és kötőhelyei
A fibronektin olyan dimerként létezik, amely két hasonló alegységből áll, amelyeket a diszulfidkötések összekapcsolnak a karboxil -terminiknél. Minden alegység több moduláris domént tartalmaz, beleértve az I., II. Típusú és a III. Típus ismétléseket. Ezek a domének felelősek a különféle ligandumokhoz, például a sejt felületén lévő integrinekhez, az extracelluláris mátrixban (ECM) és más ECM komponensekhez való kötődésért és más ECM komponensekhez.
A fibronektin integrin - kötési doménje tartalmazza a jól ismert Arg - Gly - ASP (RGD) szekvenciát. Az integrinek transzmembrán receptorok, amelyek közvetítik a sejtek - ECM kölcsönhatásokat. Amikor a fibronektin az RGD szekvencián keresztül kötődik az integrinekhez, az intracelluláris jelátviteli események kaszkádját kezdeményezi. Ez a kötés nagyon specifikus, és a fibronektin konformációjával és az integrinek aktivációs állapotával szabályozható.
A cella - mátrix jelátvitel beindítása integrinkötéssel
Miután a fibronektin kötődik az integrinekhez, ez kiváltja az integrin receptorok csoportosulását a sejt felületén. Ez a klaszterezés különféle intracelluláris jelátviteli molekulák toborzásához vezet az integrinek citoplazmatikus farkába. Az egyik legfontosabb korai esemény a fokális adhéziós kinázok (FAKS) aktiválása. A FAK -k nem - receptor tirozin -kinázok, amelyek foszforilálódnak az integrin klaszterezés során.
A foszforilált FAK -k dokkolási helyekként szolgálnak más jelátviteli fehérjék, például SRC családi kinázok számára. A FAK - SRC komplex ezután több downstream jelátviteli útvonalat aktivál. Például aktiválhatja a mitogén -aktivált protein -kináz (MAPK) útvonalat, amely részt vesz a sejtproliferációban, a differenciálódásban és a túlélésben. A MAPK út olyan kinázokat tartalmaz, mint az extracelluláris szignál - szabályozott kinázok (ERK), C - Jun N - Terminal Kinázok (JNKS) és P38 MAPK. Ezen kinázok aktiválása a transzkripciós faktorok foszforilációjához vezet, amelyek viszont szabályozzák a gén expresszióját.
A MAPK útvonalon kívül a fibronektin -mediált integrin jelátvitel aktiválja a foszfatidil -inozitol 3 - kináz (PI3K) útvonalat is. A PI3K foszforilátok foszfatidil -inozitol 4,5 - biszfoszfát (PIP2) foszfatidil -inozitol előállításához 3,4,5 - trisfoszfát (PIP3). A PIP3 ezután toborozza és aktiválja az Akt -t, a szerin/treonin -kinázt. A PI3K - AKT út döntő jelentőségű a sejtek túléléséhez, a növekedéshez és az anyagcseréhez. Gátolhatja az apoptózist foszforilálással és inaktiváló pro -apoptotikus fehérjék, például a BAD.
A fibronektin szerepe a sejtek migrációjában
A sejtek migrációja a fejlődés, a sebgyógyulás és a rák metasztázisának alapvető folyamata. A fibronektin központi szerepet játszik a sejtek migrációjában azáltal, hogy szubsztrátot biztosít a sejtmozgáshoz, és szabályozza az ebben a folyamatban részt vevő jelátviteli útvonalakat.
Ahogy a sejtek mozognak, fókuszt adhéziókat képeznek az élvonalban. Az ECM -ben lévő fibronektin kötődik az integrinekhez a sejt felületén, és az ebből eredő jelátviteli események a fókuszadhéziók összeszereléséhez és szétszereléséhez vezetnek. Az élvonalban új fókuszadhéziók alakulnak ki, amelyek vonzzák a cellát az előrehaladáshoz. A kis GTPázok Rho családja, beleértve az RHO, RAC és CDC42, a fókuszadhéziós dinamika és a sejtek migrációjának kulcsfontosságú szabályozói. A fibronektin által közvetített integrin jelzés aktiválhatja ezeket a GTPázokat.
A RAC aktiválását a lamellipodia képződésével társítják, amelyek vékonyak, lapok - mint például a vándorló sejtek élén. A CDC42 aktiválása elősegíti a filopodia képződését, amelyek vékonyak, ujj, mint a vetületek. Az RHO aktiváció részt vesz a sejttest összehúzódásában és a fókuszadhéziók szétszerelésében a sejt hátsó szélén. Ezen GTPázok aktivitásának szabályozásával a fibronektin biztosítja a koordinált sejtmozgást.
Hozzájárulás a szövetek javításához és regenerációjához
A szövetek javításával és regenerációjával összefüggésben a fibronektin gyorsan lerakódik a sérülés helyén. Állványként szolgál a sejtek migrációjához és proliferációjához. Például a sebgyógyulás során a fibronektint fibroblasztok és vérlemezkék választják ki. Kötődik a kollagénhez és más ECM komponensekhez, és egy ideiglenes mátrixot hoz létre.
Az epiteliális sejtek és a fibroblasztok a fibronektin -gazdag mátrix mentén vándorolnak a sebhelyre. A fibronektin által az integrinekhez kapcsolódó jelátviteli események ezeknek a sejteknek az integrinekhez való kötődésével elősegítik azok proliferációját és az új ECM komponensek szintézisét. Ez a seb bezárásához és a szöveti integritás helyreállításához vezet.
Ezenkívül a fibronektin modulálhatja az immunválaszt a szöveti helyreállítás során is. Kölcsönhatásba léphet az immunsejtekkel, például a makrofágokkal. A makrofágok olyan integrineket fejeznek ki, amelyek kötődhetnek a fibronektinhez, és ez az interakció szabályozhatja a makrofágok aktiválását és működését. Például a fibronektin által közvetített jelátvitel a makrofágokban javíthatja fagocitikus aktivitását, valamint a citokinek és a szöveti javításhoz fontos növekedési faktorok szekrécióját.
Kölcsönhatás más ECM -komponensekkel
A fibronektin nem működik elszigetelten az ECM -ben. Kölcsönhatásba lép más ECM komponensekkel, példáulPaeonia Lactiflora gyökérkivonat, scutellaria baicalensis gyökérkivonat,Cink -oxid, ésCeramid NP- Ezek az interakciók tovább modulálhatják a cella -mátrix jelátvitelt.
Például a fibronektin kötődik a kollagénszálakhoz. Ez a kötés stabilizálja az ECM szerkezetét, és befolyásolhatja a fibronektin konformációját is, ezáltal megváltoztatva az integrinekhez való kötődés képességét. Ha a fibronektin kollagénnel társul, akkor az integrin -kötőhelyeket kedvezőbb orientációban mutathatja be, javíthatja az integrin -közvetített jelátvitelt.
Ezenkívül a fibronektin kölcsönhatásba léphet a proteoglikánokkal az ECM -ben. A proteoglikánok nagy molekulák, amelyek magfehérje és glikozaminoglikán láncokból állnak. A fibronektin és a proteoglikánok közötti kölcsönhatás befolyásolhatja a növekedési faktorok rendelkezésre állását az ECM -ben. Egyes növekedési faktorok kötődhetnek a proteoglikánokhoz, és a fibronektin szabályozhatja ezen növekedési faktorok felszabadulását és megjelenítését a sejtfelszíni receptorokba, tovább modulálva a sejtek viselkedését.
A betegség következményei
A rendellenes fibronektin -közvetített sejt -mátrix jelátvitel különféle betegségekkel társul. Rákban a fibronektint gyakran túlexpresszálják a tumor mikrokörnyezetében. Elősegítheti a tumorsejtek migrációját, invázióját és metasztázisát azáltal, hogy kedvező szubsztrátot biztosít a tumorsejtek számára, valamint a pro - túlélés és a pro - migrációs jelátviteli útvonalak aktiválásával.
A fibrotikus betegségekben, például a pulmonális fibrózisban és a májfibrózisban, a fibronektin túlzott lerakódása és a fibronektin által közvetített jelzés rendellenes aktiválása hozzájárul az ECM komponensek felhalmozódásához és a normál szöveti építészet megszakításához. A rendellenes jelzés a fibroblasztok aktiválásához és a kollagén túlzott szintéziséhez vezethet, ami rostos szövet képződését eredményezi.
Következtetés
Összegezve: a fibronektin kulcsfontosságú szereplő a sejt -mátrix jelátvitelben. Az integrinekhez való kötődése és más ECM komponensekkel való interakció révén a jelátviteli útvonalak összetett hálózatát kezdeményezi, amely szabályozza a sejt viselkedését, ideértve a proliferációt, a migrációt, a túlélést és a differenciálódást. A fibronektin -közvetített sejt -mátrix jelátvitel megértése elengedhetetlen a normál biológiai folyamatok, például a fejlődés és a szövetjavítás, valamint a rendellenes ECM jelátvitelhez kapcsolódó betegségek terápiás stratégiáinak kidolgozásához.
Fibronektin -beszállítóként elkötelezettek vagyunk a magas színvonalú fibronektin termékek biztosításában kutatáshoz és potenciális terápiás alkalmazásokhoz. Ha érdekli, hogy többet megtudjon a fibronektin termékeinkről, vagy bármilyen kérdése van a fibronektinnel és annak a cella -mátrix jelzésben betöltött szerepével kapcsolatban, kérjük, vegye fel velünk a kapcsolatot a beszerzés és a további megbeszélések céljából.
Referenciák
- Hynes, RO (1992). Integrinek: sokoldalúság, moduláció és jelzés a sejtek adhéziójában. Cell, 69 (1), 11-25.
- Geiger, B., Bershadsky, AD, Pankov, R. és Yamada, KM (2001). Transzmembrán áthárítás az extracelluláris mátrix - citoszkeleton áthallás között. A Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2 (4), 231 - 242.
- Schwarzbauer, JE és Desimone, DW (2011). Fibronektin egy pillanat alatt. Journal of Cell Science, 124 (13), 2177 - 2181.
- Guan, JL és Walloway, D. (1992). A fókuszadhéziós kináz, a PP125FAK, az SRC családi kinázok asszociációja. A Journal of Biological Chemistry, 267 (29), 20691 - 20697.